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研究发现Setd2对3型天然淋巴细胞和肠道免疫的调控作用

2022-06-23 上海营养与健康研究所
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  Cell Reports在线发表了亚博yabo888vip网页版登录上海营养与健康研究所邱菊研究组与上海交通大学合作,完成了题为Setd2 determines distinct properties of intestinal ILC3 subsets to regulate intestinal immunity的研究成果。该研究探索了Setd2对3型天然淋巴细胞亚群的表观和转录调控机制。

  Setd2(SET-domain-containing 2)是哺乳动物组蛋白H3亚基36位赖氨酸(H3K36)甲基转移酶,可将H3K36me2修饰为H3K36me3,是表观遗传中的重要调控分子。3型天然淋巴细胞(Group 3 innate lymphoid cells,ILC3)是大量存在于肠道的一群固有免疫细胞,按照表面蛋白NKp46和CCR6可进一步划分为三个亚群,分别是NKp46+ILC3、双阴性(Double negative,DN)ILC3和CCR6+ILC3。ILC3的三个亚群在转录因子表达、细胞因子分泌、空间定位等具有表型和功能上的异质性,在肠道感染、炎症性疾病和肿瘤等疾病中发挥重要的调控作用。关于ILC3亚群分化的转录调控机制已有一些报道,但影响组蛋白、DNA修饰的表观遗传机制是否以及如何参与ILC3的分化和功能尚不清楚。

  本研究发现Setd2可以维持小鼠肠道ILC3的自稳态并对ILC3的亚群分布和功能有调控作用,进而影响RORγt+调节性T细胞(Regulatory T cells,Treg)和肠道免疫应答。Setd2的缺失导致总ILC3细胞自身丰度的减少,同时NKp46+ILC3亚群呈现比例增加,高表达细胞毒性相关分子(主要为Granzyme A和Granzyme C),且在体内抑制黑色素瘤的生长。Setd2缺失的CCR6+ILC3亚群呈现细胞数减少和功能下降,同时伴随肠道孤立肠淋巴组织(Solitary intestinal lymphoid tissue,SILT)形成缺陷。适应性免疫系统重建实验发现在ILC3中特异性缺失Setd2的Rag1-/-小鼠易感于肠道炎症并伴随RORγt+Treg的稳态维持缺陷。Treg是具有免疫抑制功能的辅助性T细胞亚群,肠道中较为富集的、可由肠道微生物诱导产生的RORγt+Treg是一群高表达IL-10 、具有免疫抑制功能的Treg亚群,对抑制肠道炎症具有关键作用。RORγt+Treg的稳态维持缺陷或由于Setd2缺陷的NKp46-ILC3分泌GM-CSF降低,继而引起CD11b+CD103+树突状细胞(Dendritic cell,DC)减少导致的。研究进一步运用ATAC-seq手段发现,Setd2可通过影响ILC3亚群的染色质可及性从而调控基因表达。该工作初步探索并关联了调控ILC3亚群分化和功能的表观机制和转录机制。

  研究工作得科技部、国家自然科学基金、上海市科学技术委员会以及上海营养与健康研究所公共技术平台/动物平台的支持,并获得清华大学、加拿大多伦多大学、中科院上海巴斯德研究所的科研人员的帮助。

  论文链接 

Setd2通过调控染色质开放程度而调控ILC3的各个亚群的分化和功能,进一步影响RORγt+Treg自稳态从而维持肠道的免疫稳态。

打印 责任编辑:侯茜

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